草酸铂(Oxaliplatin)

2020-08-02 洞察百科


草酸铂(或译为益乐铂)是含铂的抗肿瘤药剂,用于癌症之化疗。

製备与结构

草酸铂是1976年由名古屋市立大学的教授Yoshinori Kidani发现的,他并且在1979年取得美国专利。接下来Debiopharm医药集团取得草酸铂的使用权,更将其发展为末期结肠直肠癌的用药。Deboo在1994年将此药授权给法国药厂Sanofi-Aventis。草酸铂在1996年获得欧洲许可(最早是在法国),并在2002年获得美国食品与药物管理局(FDA)许可。

草酸铂的结构如图1,中心的铂原子配位数为4,形成平面四边形。研究显示R,R镜像异构物的药效比S,S镜像异构物强。与顺铂和卡铂比较,草酸铂不是用两个氨(NH3)作为单牙基,而是一个1,2-二胺基环己烷作为双牙基。另外还有一个由草酸根形成的双牙基。

草酸铂(Oxaliplatin)

图1 草酸铂(学名为(1R,2R-Diaminocyclohexane)oxalatoplatinum(II))

作用机制

活体实验显示,草酸铂在治疗结肠癌时,其抗肿瘤之性质来自(非标靶)细胞毒性。一般认为含铂化合物之细胞毒性,来自其能抑制癌细胞之DNA合成。草酸铂经由与同股和异股DNA之间的交联而发挥药效,其中同股交联主要发生在 GG与AG(G指鸟粪嘌呤,A指腺嘌呤)位置,如图2所示。DNA的交联可防止DNA複製与转录,因而造成细胞死亡。

草酸铂(Oxaliplatin)

图2 草酸铂与DNA发生同股交联

临床使用方法

草酸铂的典型用法是与fluorouracil及leucovorin两种药物合併使用,这三种药剂合併后称为FOLFOX,专门用来治疗结肠癌。Sanofi-Aventis以Eloxatin作为商标名称贩售草酸铂;Medac GmbH 以Oxaliplatin Medac 作为商标名称。市面上目前已有一些成份相同的学名药。草酸铂在治疗末期癌症(胃癌及卵巢癌)的效果曾被拿来与其他含铂化合物(顺铂及卡铂)做比较。

末期结肠直肠癌

在临床研究上,草酸铂本身在治疗末期结肠直肠癌时,即具有温和的活性。草酸铂与fluorouracil及leucovorin两种药物合併使用(这三种药剂合併后称为FOLFOX)之效果,已被广泛研究过。当fluorouracil及leucovorin合併使用,称为「De Gramont 疗法」。若以FOLFOX疗法与De Garmont疗法比较时,FOLFOX疗法并没有提高整体存活率,但改善了无病变存活期(progression-free survival,指经治疗及投药之后,病症没有再恶化的时间长短)。

副作用

●神经病变:急性手脚冰冷与麻痺(可复原)、慢性脚腿手臂麻痺(无法复原),通常缺乏本体感觉(proprioception)。

●虚弱。

●噁心、呕吐 及/或 腹泻。

●嗜中性白血球减少症。

●耳毒性(Ototoxity,听觉丧失)。

●外渗:如果草酸铂由注射的血管中漏出,可能会造成邻近组织的损坏。

●低钾血症:女性发生此种副作用者比男姓普遍。

此外,某些病人可能会对含铂之药物过敏,女性发生此种现象者比男姓普遍。

草酸铂之耳毒性及肾毒性均较顺铂与卡铂轻微。

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参考资料:

1. 草酸铂http://en.wikipedia.org/wiki/Oxaliplatin

2. Spingler B , Whittington D. A., Lippard S. J., “2.4 Å Crystal Structure of an Oxaliplatin 1,2-d(GpG) Intrastrand Cross-Link in a DNA Dodecamer Duplex”, Inorg. Chem., 2001, 40(22), 5596-5602

3. Jeon Y. J., Kim S., Ko Y. H., Sakamoto S, Yamaguchi K., Kim K., “Novel molecular drug carrier: encapsulation of oxaliplatin in cucurbit[7]uril and its effects on stability and reactivity of the drug”, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2122-2125

4. Vaismn A., masutani C., Hanaoka F., Chaney S. G., “Efficient Translesion Replication Past Oxaliplatin and Cisplatin GpG Adducts by Human DNA Polymerase η”, Biochemistry, 2000, 39 (16), pp 4575–4580

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